Los diuréticos se han utilizado como agentes antihipertensivos desde el advenimiento de los diuréticos mercuriales. Sin embargo, la resurrección de las tiazidas en el tratamiento de la hipertensión comenzó después del ensayo Antihipertensivo y Tratamiento Lipídico para Prevenir el Ataque Cardíaco (ALLHAT, por sus siglas en inglés)[1], que volvió a poner a los diuréticos en primer plano en las recomendaciones del Comité Nacional Conjunto 7 (JNC 7) para la hipertensión.[2]

ALLHAT demostró que la Clortalidona como fármaco antihipertensivo se asoció con menos incidentes de insuficiencia cardíaca (IC) que el amlodipino y menos accidentes cerebrovasculares que el lisinopril. Los desenlaces secundarios de amlodipino versus Clortalidona fueron similares, excepto por una tasa más alta de IC a 6 años con amlodipino (10,2 vs. 7,7 %; riesgo relativo [RR], 1,38; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,25–1,52).

Al comparar el lisinopril con la Clortalidona, el lisinopril tuvo tasas más altas a 6 años de enfermedad cardiovascular (CV) combinada (33,3 vs. 30,9 %; RR, 1,10; IC 95 %, 1,05–1,16), accidente cerebrovascular (6,3 vs. 5,6 %; RR, 1,15; IC 95 %, 1,02–1,30) e IC (8,7 vs. 7,7 %; RR, 1,19; IC 95 %, 1,07–1,31). [1] ¡Los diuréticos volvieron con fuerza! A excepción del alfabloqueante doxazosina, que había fracasado en el ensayo ALLHAT, los diuréticos estaban aquí para reclamar su lugar justificado como fármacos antihipertensivos a la par con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los canales de calcio y los betabloqueantes hasta entonces venerados.

El prólogo de esto fue la disminución del interés en los diuréticos debido a los datos sólidos y científicos que habían comenzado a surgir para los agentes antihipertensivos de nueva generación, como los datos del ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) que respaldan el ramipril. [3] El potente bloqueador de los canales de calcio amlodipino, sin taquicardia refleja, fue el nuevo rompecorazones entre los bloqueadores de los canales de calcio.[4]

Las prescripciones de diuréticos de toda la vida estaban disminuyendo en todo el mundo. Sin embargo, los diuréticos nunca se evaluaron antes de la era ALLHAT, a diferencia de las moléculas más nuevas, cuya eficacia y seguridad se probaron en ensayos controlados aleatorios bien diseñados, como HOPE. Los diuréticos necesitaban una respuesta similar en los datos comparativos para su reactivación.

El Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) y el Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) fueron como el respiro que tanto necesitaban los diuréticos, aunque desde una perspectiva diferente. ASCOT demostró que la combinación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina con bloqueadores de los canales de calcio funcionó mejor que una combinación de un diurético con atenolol. El estudio se detuvo prematuramente después de una mediana de seguimiento de 5,5 años y acumuló un total de 106.153 pacientes-año de datos y pruebas.

Aunque no fue estadísticamente significativo, en comparación con el régimen basado en atenolol, menos individuos en el régimen basado en amlodipino tuvieron un criterio de valoración primario (cociente de riesgos instantáneos no ajustado [CRI] 0,90, P = 0,1052), accidente cerebrovascular mortal y no mortal (HR 0,77, P = 0,0003), eventos y procedimientos CV totales (HR 0,84, P < 0,0001) y mortalidad por todas las causas (HR 0,89, P = 0,025).

La incidencia de desarrollar diabetes fue menor en el régimen basado en amlodipino (HR 0,70, P < 0,0001). [5] Muchos atribuyeron la diferencia a una menor reducción en la última combinación, pero el lobby de los “prodiuréticos” se dio cuenta de que los beneficios de los diuréticos pueden anularse añadiendo un betabloqueante. También nos hizo reflexionar sobre por qué lo que funcionó para la Clortalidona en ALLHAT no funcionó para la bendroflumetiazida en ASCOT.

¿Hubo alguna diferencia entre las diferentes moléculas de la “clase diurética”? ¿Era probablemente la fuerza de la molécula individual en lugar de un efecto de clase? El ensayo HYVET, sin embargo, continuó reforzando la potencia y los méritos de los diuréticos, aunque la molécula evaluada aquí fue la indapamida. Los farmacólogos atribuyeron los beneficios de estas dos moléculas a “efectos pleiotrópicos”, como la propiedad donante de óxido nítrico y otros efectos similares.

Mientras tanto, el metaanálisis de Carlberg B et al.[6] sobre los betabloqueantes había demostrado que el atenolol como agente antihipertensivo era tan bueno como el placebo en términos de reducción de eventos CV. Esto sacó a los betabloqueadores de la liga. Las directrices posteriores del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Asistencial y de la Sociedad Británica de Hipertensión excluyeron los betabloqueantes como opción preferida de agentes antihipertensivos en pacientes sin indicaciones convincentes, como cardiopatía isquémica o IC.

Estos estudios relegaron a los betabloqueantes favoritos a la cuarta opción como fármacos antihipertensivos. Los defensores de los betabloqueantes, sin embargo, sostenían que era un enfoque fraternal de todos los betabloqueantes para los “pecados” de una molécula, a saber, el atenolol. Mientras tanto, algo parecido se estaba desarrollando para los diuréticos.

Volviendo atrás y analizando los datos de los diuréticos de la vieja generación de ensayos como el ensayo de intervención de múltiples factores de riesgo (MRFIT) y los estudios del Programa de Hipertensión Sistólica en el Anciano e Hipertensión Sistólica en Europa (SYST-EUR), los resultados estaban arrojando información hasta entonces desconocida. La mayoría de los buenos datos existían con la Clortalidona y la indapamida, mientras que todas las demás tiazidas no eran tan atractivas.

El MRFIT destaca como uno de los estudios que comparó la Clortalidona y la hidroclorotiazida (HCTZ). [7] No solo la Clortalidona tuvo un mejor desempeño en cuanto a la reducción de eventos en comparación con la hidroclorotiazida, sino que también los pacientes que cambiaron de hidroclorotiazida a Clortalidona tuvieron un mejor desempeño. Seis años después del inicio del ensayo MRFIT, se observó que en las nueve clínicas que utilizaban predominantemente HCTZ, la mortalidad era un 44% mayor en comparación con el grupo de atención habitual. Lo contrario ocurrió en las seis clínicas que utilizaron predominantemente la Clortalidona.

La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos MRFIT cambió el protocolo cerca del final del ensayo para usar solo Clortalidona. En las clínicas iniciales que utilizaron HCTZ, la tendencia se revirtió después de que se cambió el protocolo a Clortalidona, y entonces tuvieron un riesgo 28% menor (P = 0,04 para la comparación de la mortalidad por enfermedad coronaria en los 2 períodos de tiempo). Se concluyó que un mes de tratamiento con Clortalidona añadió un día adicional a la esperanza de vida del paciente.

Después de las recomendaciones de JNC 7, fue la hidroclorotiazida la que se llevó la mayor parte del auge de las prescripciones que se produjo en la industria farmacéutica, ¡a pesar de que la mayoría de los datos existían para la Clortalidona! Era el momento de la resurrección de la Clortalidona para recuperar su merecido lugar. La mayoría de las revistas y directrices están a favor de permitir la Clortalidona, el lugar que hasta ahora se le ha concedido, tal vez erróneamente, a la hidroclorotiazida.

Un resultado notable de estos análisis y ensayos colectivos ha sido el intento de reclasificar las tiazidas como diuréticos “similares a las tiazidas” que incluyen la Clortalidona y la indapamida y el resto de los diuréticos de este grupo como tiazidas. La era de los “diuréticos similares a las tiazidas” ha llegado para quedarse, como muestran las tendencias de ventas farmacéuticas en Occidente.

La Clortalidona puede ser el vino viejo en botella nueva, ¡pero tiene la “patada”! Sin embargo, los cínicos podrían decir que hay que esperar hasta que surja un nuevo ensayo o directriz que cambie la “droga estrella” preferida.

¿Son los efectos cardiovasculares protectores de Clortalidona solo asociados a su control numérico de la presión arterial?

Los estudios acumulados y el estudio ALLHAT le dieron a Clortalidona la robustez necesaria para ser el diurético antihipertensivo más probado e incluso retado frente a monoterapia de calcioatagonista e IECA.  La reducción de riego para falla cardiaca y evento vascular cerebral frente a amlodipino y lisinopril respectivamente hicieron reflexionar a los investigadores que Clortalidona oferta protección más allá de la reducción en la presión arterial. Así, la Clortalindona disminuye la agregación plaquetaria y la permeabilidad vascular y promueve la angiogénesis positiva. Las variaciones en la inhibición mediada por diuréticos del transporte de cloruro dependiente de anhidrasa carbónica en las plaquetas y el músculo liso vascular podrían explicar la eficacia contrastante de la Clortalidona en la reducción de la morbilidad cardiovascular en pacientes con hipertensión. Además se observó un aumento en la sensibilidad a bradicinina en endotelio vascular, lo cual favorece el incremento en actividad de la sintasa de oxido nítrico aumentando las concentraciones de este. Otro efecto favorable es que la combinación Clortalidona + amlodipino da sinergia de efectos sobre bradicinina. Es decir se incrementa los efectos cardioprotectores.

Resumen de las recomendaciones de las guías en hipertensión en relación con la tiazida y los diuréticos “similares a la tiazida” (Clortalidona, indapamide)

JNC-8 recomendación

• ● En la población general no negra, incluidas las personas con diabetes, el tratamiento antihipertensivo inicial debe incluir un diurético de tipo tiazídico, BCC, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueador de los receptores de angiotensina.

CHEP 2013 Recomendación

• ● El tratamiento inicial debe ser monoterapia con una tiazida/similar a la tiazida, un β bloqueante (en pacientes menores de 60 años), un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (en pacientes no negros) y un CCB de acción prolongada o un bloqueador de los receptores de angiotensina

NICE 2011 recommendation

• ● Paso 1: tratamiento antihipertensivo a realizar con BCC a personas mayores de 55 años y a personas negras de origen familiar africano o caribeño de cualquier edad. Si un BCC no es adecuado (edema/intolerancia/insuficiencia cardíaca), use un diurético similar a la tiazida como la Clortalidona (12,5-25,0 mg una vez al día) o la indapamida (1,5 mg de liberación modificada o 2,5 mg una vez al día) en lugar de un diurético tiazídico convencional como la bendroflumetiazida o la hidroclorotiazida

ESC/ESH 2018/2023

• ● Paso1. Terapia combinada en una pastilla Dual (ARA2 ó IECA + Calcioantagonista o diurético tipo tiazídico.
• ● Paso 2. Terapia combinada en una pastilla Triple (ARA2 o IECA + Calcioantagonista + diuretito tipo tiazídico.
• ● Paso 3- Terapia triple + espironolactona (HTAS resistente). Si no logra metas derivar a especialista y valorar Ablación de arterias renales.

La meta actual a lograr es < 130/80 mmHg. Pero no menos de 110/70 mmHg. El diurético a recomendar en general es tipo tiazídico (Clortalidona o Indapamida) en combinación.

CONCLUSION.

La evidencia acumulada demuestra que clortalidona es superior a hidroclorotiazida, misma que por sus efectos adversos y vida media corta debería entrar en desuso

Referencias

1. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high‑risk hypertensive patients randomized to angiotensin‑converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981‑
2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr., et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560‑
3. Sleight P. The HOPE study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:18‑
4. Oparil S. Long‑term morbidity and mortality trials with amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 Suppl 2:S1‑
5. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT‑BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895‑
6. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: Is it a wise choice? The Lancet 2004;364:1684-9.
7. Tziomalos K, Athyros VG, Mikhailidis DP, Karagiannis A. Hydrochlorothiazide vs. chlorthalidone as the optimal diuretic for the management of hypertension. Curr Pharm Des 2013;19:3766‑